Nový typ dvojčinného antibiotika účinného proti širokému spektru bakterií

Obrázek bakterií. Uznání: Wistar Institute

Duální antibiotické vakcíny blokují životně důležitou cestu v bakteriích a aktivují adaptivní imunitní odpověď.

Vědci z Wistar Institute objevili nový typ sloučeniny, která jedinečně kombinuje přímé zabíjení antibiotik bakteriálních patogenů rezistentních na léky s rychlou imunitní reakcí současně za účelem boje proti antimikrobiální rezistenci (AMR). Tato zjištění byla zveřejněna 23. prosince 2020 Příroda.

Světová zdravotnická organizace (WHO) vyhlásila AMR za jednu z deseti největších ohrožení veřejného zdraví pro lidstvo na světě. Odhaduje se, že do roku 2050 by si infekce rezistentní vůči antibiotikům mohly každoročně vyžádat 10 milionů lidí a uložit globální ekonomiku kumulativní zátěž ve výši 100 bilionů dolarů. Seznam bakterií, které se stávají rezistentními na léčbu všemi dostupnými antibiotickými možnostmi, roste a na obzoru je jen málo nových léků, což vytváří naléhavou potřebu nových typů antibiotik, aby se zabránilo krizi v oblasti veřejného zdraví.

„Přijali jsme kreativní jednorázovou strategii pro vývoj nových molekul, které mohou zabíjet obtížně léčitelné infekce a zároveň zlepšují přirozenou imunitní odpověď hostitele,“ řekl Farouk Dottivla, MBBS, Ph.D., odborný asistent vakcín a imunoterapie. Centrum a hlavní autor úsilí o identifikaci nové generace mikrobiálních organismů zvané duální imunobiotika (DAIA).

Stávající antibiotika jsou zaměřena na životně důležité bakteriální funkce, včetně jádra kyselina A syntéza bílkovin, stavba buněčné membrány a metabolické cesty. Bakterie však mohou získat rezistenci na léky mutací terče bakterií, na které je antibiotikum zaměřeno, deaktivací léčiv nebo jejich čerpáním.

„Tvrdili jsme, že využití imunitního systému k současnému napadení bakterií na dvou různých frontách jim ztěžuje rozvoj rezistence,“ uvedla Dottivala.

Barvení fluorescenčního mikroskopu k léčbě DAIA

Barvení fluorescenčním mikroskopem ukazující účinky léčby DAIA na životaschopnost bakterií. Uznání: Wistar Institute

Spolu se svými kolegy se zaměřil na metabolickou cestu, která je nezbytná pro většinu bakterií, ale chybí u lidí, což z ní činí ideální cíl pro vývoj antibiotik. Tato cesta, nazývaná methyl-di-erythritol fosfát (MEP) nebo neizolovaná cesta, je zodpovědná za biosyntézu isoprenidů – molekul potřebných k přežití buněk u většiny patogenních bakterií. Laboratoř se zaměřila na enzym IspH, základní enzym v biosyntéze izoprenidů, jako způsob, jak blokovat tuto cestu a zabíjet bakterie. Vzhledem k rozšířené přítomnosti IspH v bakteriálním světě se tento přístup může zaměřit na širokou škálu bakterií.

Vědci použili počítačové vzorky k ozáření několika milionů komerčně dostupných sloučenin v jejich schopnosti vázat se na enzym a jako výchozí body pro objevování léčiv vybrali nejúčinnější přípravky, které inhibují funkci IspH.

Protože dříve dostupné inhibitory IspH nemohly proniknout do bakteriální buněčné stěny, spolupracovala Dottivala s lékařským chemikem Wister, Josephem Salvinem, Ph.D., profesorem na Cancer Center Wister Institute a hlavním autorem výzkumu, na identifikaci a syntéze nového IspH. Inhibiční molekuly, které byly schopny vstoupit do bakterií.

Tým prokázal, že inhibitory IspH stimulovaly imunitní systém s větší baktericidní aktivitou a specificitou než špičková antibiotika, když byly testovány in vitro na klinické izolace bakterií rezistentních na antibiotika, včetně široké škály gramnegativních a gram-specifických. Pozitivní bakterie. V předklinických modelech gramnegativní bakteriální infekce zvítězily bakteriální účinky inhibitorů IspH tradičními antibiotiky. Ukázalo se, že všechny testované sloučeniny nejsou pro lidské buňky toxické.

„Aktivace vakcíny představuje druhou linii útoku na strategii DAIA,“ řekl Kumar Singh, Ph.D., postdoktorand v Dottivale Laboratory a první autor studie.

„Věříme, že tato inovativní strategie DAIA by mohla být potenciálním milníkem v globálním boji proti AMR a vytvořit synergii mezi schopností přímého zabíjení antibiotik a přirozenou silou imunitního systému,“ zopakoval Dottivala.

Odkaz: „Inhibitory IspH zabíjejí bakterie a zvyšují imunitní evakuaci“ Kumar Sachin Singh, Rishaba Sharma, Polly Adi Narayana Redi, Presenti Vantado, Madeleine Good, Angana Sundragan, Hiri Choi, Kar Mutmani, Andrew Kosenkov, Aharon R. Goldman. Hussein-Yao Tang, Maxim Tutrov, Joel Kassel, Maureen A. Murphy, Rádžasthán Sumasundaram, Minhard Harlin, Joseph M. Salvino a Faroch Dotivala, 23. prosince 2020, Příroda.
DOI: 10.1038 / s41586-020-03074-x

Informace o reklamě: Inhibitory IspH zabíjejí gramnegativní bakterie a získávají imunosupresi, „Nature (2020). Online publikace.

Spoluautoři: Rishaba Sharma, Foley Adi Nariana Reddy, Presenti Wentado, Madeline Good, Angana Sundragan, Hiri Choi, Kar Mutomani, Andrew Kussenkov, Aaron R. Goldman, Hussein-Yao Tang, Joel Kassel Maureen A. Murphy, Rajshakran Somsundaram. „A Minhard Harlin z Wistaru; A Maxim Tutrov ze společnosti Molsoft LLC.

Práce podporovaná: G. Harold a Leila Y. Mathers Foundation, nadace z Universal Research Program of the Commonwealth Enhancement (CURE) a Wistar Discovery Science Foundation; Charitativní správci společnosti Pio podpořili rozpuštění Dotivaly prostřednictvím grantu od Wistar Institute; Další podporu poskytla Adelsonova nadace pro lékařský výzkum a ministerstvo obrany. Podpora v zařízeních Wistar Institute byla poskytována pomocí grantů podpory od Cancer Center P30 CA010815 a National Institutes of Health S10 OD023586.

Wistar Institute je mezinárodní lídr v biomedicínském výzkumu se speciální odborností v oblasti výzkumu rakoviny a vývoje vakcín. Wistar, založený v roce 1892 jako první nezávislý biomedicínský výzkumný ústav ve Spojených státech, zastává pozici prestižního Cancer Institute od National Cancer Institute od roku 1972. Tento institut aktivně pracuje na tom, aby urychlil výzkum z laboratoře na kliniku, jak je to jen možné.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Lipidy na membráně mozkových buněk jsou kvůli léčbě Alzheimerovy choroby většinou přehlíženy

Byly vytvořeny vazby mezi lipidovou nerovnováhou a onemocněním, kdy změny lipidů zvyšují tvorbu amyloidových plaků, což je rys Alzheimerovy choroby. Tato nerovnováha inspirovala...

Astrofyzici jsou překvapeni neočekávanými účinky černých děr mimo jejich vlastní galaxie

Umělecká kompozice supermasivní černé díry, která reguluje vývoj jejího prostředí. Autor obrázku: Gabriel Pérez Díaz, SMM (IAC) a Dylan Nelson (Illustris-TNG) Ve středu téměř každé...

Největší australský dinosaurus – jižní titán – právě vstoupil do knih rekordů!

Australotitan cooperensis, „Southern Titan of the Cooper“. Fotografický kredit: Vlad Konstantinov, Scott Hocknull © Eromanga Natural History Museum Co je to basketbalové hřiště tak...

„Paralelní reaktory“ na bázi fotonických krystalových vláken odhalují kolektivní analogie hmotných a solitárních molekul

A. Schéma paralelních optických solitonových reaktorů založené na dutině prstencového vláknového laseru s režimem blokování. Časová optomechanická (OM) mříž umožněná fotonickými krystalovými...

Drsná kůra, která se v noci ozývá, vede k objevení nových druhů

V lesích západní a střední Afriky se v noci ozývají hlasitá volání hybridů stromů - malých, býložravých savců, ale jejich zvuk se liší podle...

Newsletter

Subscribe to stay updated.