Vědci používají genetiku k identifikaci potenciálních léků pro včasnou léčbu COVID-19

Dr. Juan P. Casas, lékař-epidemiolog, vedl studii, která se snažila upřednostnit klinické studie léků zaměřených na dva proteiny. Uznání: Frank Curran

Nová studie využívající lidskou genetiku naznačuje, že vědci by měli upřednostňovat klinické studie léků zaměřených na dva proteiny, které mají být léčeny. COVID-19 v rané fázi.

Zjištění byla zveřejněna v časopise Přírodní medicína.

Na základě svých analýz vědci požadují upřednostnění klinických studií léků zaměřených na proteiny IFNAR2 a ACE2. Cílem je identifikovat existující léky schválené FDA nebo v klinickém vývoji pro jiné stavy, které mohou být znovu použity pro časnou léčbu COVID-19. Pokud tak učiní, pomůže to lidem s viry, aby nebyli hospitalizováni.

IFNAR2 je cílem schválených léků často používaných pacienty s rekurentními formami roztroušené sklerózy centrálního nervového systému. Vědci se domnívají, že nejslibnější terapií ACE2 proti COVID-19 je lék, který byl vyvinut před vypuknutím pandemie a který byl hodnocen v klinických studiích ke snížení zánětlivé odpovědi u pacientů s těžkými respiračními poruchami.

Studii vedl Dr. Juan P. Casas, epidemiolog z Bostonského zdravotnického systému pro veterány. Výzkum zahrnoval spolupracovníky z University of Cambridge a Evropského institutu pro bioinformatiku v Anglii a Istituto Italiano di Tecnologia v Itálii.

„Když jsme na začátku loňského léta zahájili tento projekt, většina studií COVID-19 byla prováděna na hospitalizovaných pacientech,“ vysvětluje Casas. „Bylo zkoumáno velmi málo léčby pacientů v raných fázích jejich přirozené historie. Jak se však zvýšila dostupnost testů na koronaviry, naskytla se příležitost identifikovat a léčit pacienty s COVID-19 dříve, než se u nich vyvine závažnější forma vyžadující hospitalizaci.

“Problém, který jsme se snažili překonat,” dodává, “spočívá v tom, jak zjistit, zda stávající léky, schválené nebo v klinickém vývoji pro jiné stavy, mohou být použity pro včasnou léčbu COVID-19. Nejčastěji používané strategie přeměny léků jsou založeny na preklinických studiích, jako jsou buněčné experimenty nebo zvířecí modely. Tyto typy studií však mohou mít problémy s reprodukovatelností nebo potíže s převodem jejich nálezů na člověka. To obvykle vede k vyšší míře selhání v klinických studiích. “

Casas a jeho tým použili genetiku jako výchozí bod k identifikaci léků, které by mohly být znovu použity k léčbě COVID-19. K informování o programech vývoje léků byly široce používány rozsáhlé lidské genetické studie a některé výzkumy identifikovaly drogové cíle COVID-19.

“Důvod, proč jsme použili lidskou genetiku, je následující,” říká Casas, který je také členem fakulty na Harvardské lékařské fakultě. „Vzhledem k tomu, že více než 90% léků cílí na lidský protein kódovaný genomem, existuje možnost, že genetické varianty v těchto lécích, které lze drogovat, se používají jako nástroje k předpovědi účinků, které budou mít léky zaměřené na stejný protein. Jinými slovy, genetické studie, které používají varianty v léčitelných genech, lze považovat za přirozené randomizované studie. “

Abychom to uvedli na pravou míru, odkazuje na gen, který kóduje protein zvaný PCSK9. Protein je cílem skupiny léků nazývaných inhibitory PCSK9, které se používají ke snížení hladiny cholesterolu a prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Vědci objevili tuto třídu léků kvůli studiím, které ukazují, že lidé, kteří nesou určitou variantu v genu PCSK9, mají tendenci mít vysokou hladinu cholesterolu a jsou vystaveni vyššímu riziku kardiovaskulárních onemocnění.

„Tento typ genetické studie byl klíčem k identifikaci proteinu PSCK9 jako cíle pro detekci drog,“ říká Casas. „Je známo, že cíle léků s lidskou genetickou podporou mají alespoň dvojnásobnou šanci na úspěch ve srovnání s cíli bez lidské genetické podpory.“

Na základě těchto dobře známých výhod lidské genetiky pro objevování léků se Casas a jeho tým rozhodli identifikovat všechny geny kódující proteiny, které sloužily jako cíle pro léky nebo léky schválené FDA v klinickém vývoji. Nazvali tuto sadu 1 263 genů „léčitelným genomem“. Geny pocházely ze dvou velkých souborů genetických dat, které zahrnovaly více než 7500 hospitalizovaných pacientů s COVID-19 a více než milion kontrol bez COVID.

Porovnáním genetických profilů hospitalizovaných pacientů a kontrol a zkoumáním, které léky se zaměřují na které geny, byli vědci schopni určit léky, které s největší pravděpodobností zabrání závažným případům COVID-19 vyžadujícím hospitalizaci.

Tyto dva soubory dat byly VA’s Millions of Veterans Program (MVP), jeden z největších zdrojů zdraví a genetických informací na světě, a COVID-19 Host Genetics Initiative, konsorcium více než 1000 vědců z více než 50 zemí spolupracujících na sdílení dat … a nápady, získává pacienty a šíří nálezy.

„Tato studie jde o jádro toho, proč jsme postavili MVP,“ říká Dr. Sumitra Muralidhar, ředitelka programu Million Veterans Program. „To ukazuje potenciál MVP objevit nové způsoby léčby, v tomto případě pro COVID-19.“

ACE2 je pro COVID-19 nesmírně důležitý, protože koronavirus používá tento protein k vstupu do lidských buněk. Nejslibnější terapií ACE2 proti COVID-19 je lék APN01, který napodobuje protein. Lék působí jako matoucí koronavirus, takže se v lidské buňce váže na léčivo místo na protein ACE2. Malé klinické studie poskytly pozitivní důkazy o účinnosti APN01 u pacientů s COVID-19, zejména u hospitalizovaných. „Pokud jsou tedy naše genetické nálezy správné, je nutné tuto strategii otestovat v klinických studiích u ambulantních pacientů s COVID-19,“ říká Casas.

Protein IFNAR2 slouží jako cíl pro rodinu léčiv známých jako interferony typu I, z nichž jeden je interferon beta. Tento lék je schválen pro léčbu pacientů s degenerativní formou roztroušené sklerózy, chronického onemocnění, které napadá centrální nervový systém a narušuje tok informací v mozku a mezi mozkem a tělem. Vědci prokázali, že u lidí s konkrétní variantou IFNAR2 je méně pravděpodobné, že budou hospitalizováni pro COVID-19, ve srovnání s lidmi bez této varianty.

Společnost Casas v současné době plánuje klinické hodnocení k testování účinnosti a bezpečnosti interferonu beta u ambulantních pacientů s COVID-19 ve VA. Pokud se jeho genetické nálezy potvrdí experimentálně, říká, že cílem by bylo předepsat drogu poté, co bude lidem diagnostikována COVID-19, ale dříve, než jejich podmínky vyžadují hospitalizaci.

Casas vidí pokračující potřebu léků k léčbě lidí v raných fázích COVID-19, a to navzdory pokračujícím globálním očkovacím kampaním.

“Je to většinou ze dvou důvodů,” říká. „Nejprve bude nějakou dobu trvat, než dosáhneme vysoké úrovně vakcinačního pokrytí potřebného k vybudování stádové imunity. Kromě toho se objevují určité varianty koronaviru, které vedou ke snížení účinnosti vakcíny. Zatím nemáme jasno. “

Odkaz: „Efektivní mendelovská randomizace, kterou lze zdrogovat v celém genomu, identifikuje potenciál pro opětovné použití COVID-19,“ Liam Gaziano, Claudia Giambartolomei, Alexandre C. Pereira, Anna Gaulton, Daniel C. Posner, Sonja A. Swanson, Yuk Lam Ho, Sudha K Iyengar, Nicole M. Kosik, Marijana Vujković, David R. Gagnon, A. Patrícia Bento, Inigo Barrio-Hernandez, Lars Rönnblom, Niklas Hagberg, Christian Lundtoft, Claudia Langenberg, Maik Pietzner, Dennis Valentine, Stefano Gustincno Tarta, Giana Gaetanicich, Elias Allara, Praveen Surendran, Stephen Burgess, Jing Hua Zhao, James E. Peters, Bram P. Prins, Emanuele Di Angelantonio, Poornima Devineni, Yunling Shi, Kristine E. Lynch, Scott L. DuVall, Helene Garcon Lauren O. Thomann, Jin J. Zhou, Bryan R. Gorman, Jennifer E. Huffman, Christopher J. O’Donnell, Philip S. Tsao, Jean C. Beckham, Saiju Pyarajan, Sumitra Muralidhar, Grant D. Huang, Rachel Ramoni, Pedro Beltrao, John Danesh, Adriana M. Hung, Kyong-Mi Chang, Yan V. Sun, Jacob Joseph, Andr ew R. Leach, Todd L. Edwards, Kelly Cho, J. Michael Gaziano, Adam S. Butterworth, Juan P. Casas a VA Million Veteran Program COVID-19 Science Initiative, 9. dubna 2021, Přírodní medicína.
DOI: 10.1038 / s41591-021-01310-z

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Houby mohou léčit bakterie a obohatit půdu o živiny

Aeroskulární mykorhizní houby se rozprostírají přes dlouhé vláknité struktury zvané krásně až k zemi. Krásy, menší než lidské vlasy, lze vidět mezi kořeny...

Světlo zapíná barvy a vzory objektů

Nový systém využívá ultrafialové světlo, které se promítá na objekty natřené barvou aktivující světlo, ke změně reflexních vlastností barvy a vytváření obrazů během několika...

Ne! Je pravděpodobnější, že žádosti o půjčku zpracované kolem poledne budou zamítnuty

Úředníci bankovních půjček pravděpodobněji budou schvalovat žádosti o půjčky dříve a později během dne, zatímco „únava z rozhodování“ kolem poledne je spojena s nedodržováním...

Náročné modely před oddělením v Bothnian Bay

19. dubna 2021 Mořský led na severu Baltského moře vykazuje některé přesvědčivé vzory, než se na jaře roztaví a setře. Na rozdíl od mořského ledu, který...

Výjimečná biologická rozmanitost ve 14,7 milionu let starém tropickém deštném pralese a osvětluje vývoj

Ekologická rekonstrukce bioty Zhangpu. Obrazový kredit: NIGPAS Nově objevený miocénní biom osvětluje vývoj deštného pralesa Mezinárodní výzkumná skupina vedená profesorem WANG Bo a profesorem SHI...

Newsletter

Subscribe to stay updated.