Genetické změny spojené s opakujícím se chováním u autismu, schizofrenie a drogové závislosti

Zelená fluorescence v myším mozku zvýrazňuje shluky strosomálních neuronů (žlutá šipka), které vysílají vzdálené vazby, také zelené, do buněk produkujících dopamin ve středním mozku (žlutá šipka). Aktivace striosomálního genu koreluje s opakujícím se chováním. Uznání: Jill Kritendan

Gravial Laboratory identifikuje geny spojené s opakujícím se chováním, které se často vyskytuje v modelech závislosti a schizofrenie.

Extrémní opakující se chování, jako jsou potřesení rukou, potřesení těla, odběr kůže a čichání, je běžné u řady mozkových poruch, včetně autismu, schizofrenie, Huntingtonovy choroby a drogové závislosti. Toto chování, známé jako stereotypy, je také patrné na zvířecích modelech drogové závislosti a autismu.

V nové studii publikované v European Journal of NeuroscienceVědci z McGovern Institute for Brain Research identifikovali geny, které se aktivují v mozku před začátkem opakovaného chování.

„Naše laboratoř našla malou sadu genů, které jsou regulovány s ohledem na vývoj stereotypního chování ve zvířecím modelu drogové závislosti,“ říká S Profesorka ústavu Anne Graviel, která je starší spisovatelkou. „Byli jsme překvapeni a zajímali jsme se, že jeden z těchto genů je genem náchylnosti ke schizofrenii. Toto zjištění může pomoci pochopit biologický základ opakujících se stereotypních chování, jak je patrné u různých neurologických a neuropsychiatrických poruch a v dalších„ typických „zdůraznil lidi.

Společná molekulární cesta

Ve studii vedené výzkumnou vědkyní Jill Crittanden vědci z Gravial Laboratory vystavili myši amfetaminu, psychomotorickému stimulantu, který řídí hyperaktivitu a omezené stereotypy u lidí a laboratorních zvířat a slouží jako model pro příznaky schizofrenie.

Zjistili, že expozice stimulantů, která řídí nejvíce se opakující a dlouhodobé chování, vedla k aktivaci genů regulovaných Neuregulinem 1, signální molekulou důležitou pro různé buněčné funkce, včetně neurového vývoje a plasticity. Genetické mutace v Neuregulin 1 jsou rizikové faktory pro schizofrenii.

Nové poznatky zdůrazňují molekulární dráhu a společný cyklus stereotypů způsobených zneužíváním drog a poruchami mozku a mají důsledky pro to, proč je intoxikace stimulanty rizikovým faktorem pro vznik schizofrenie.

„Experimentální léčba amfetaminem se již dlouho používá ve studiích na hlodavcích a jiných zvířatech v testech k nalezení lepší léčby schizofrenie u lidí, protože existují podobnosti chování ve dvou velmi odlišných kontextech,“ vysvětluje Graviel, který je také výzkumníkem. V McGovern Institute a profesor neurovědy a poznávání na MIT. „Bylo úžasné najít Neuregulin 1 – snad jen náznak společných mechanismů, které jsou základem některé z těchto podobností.“

Expozice drog spojená s opakujícím se chováním

Ačkoli mnoho studií měřilo změny v genové expresi na zvířecích modelech drogové závislosti, tato studie je první, která hodnotí změny v genomu konkrétně související s omezeným opakujícím se chováním.

Je obtížné měřit stereotypy bez pracného přímého pozorování, protože se skládají z jemných pohybů a idiosynkratického chování. V této studii vědci přenesli amfetamin (nebo kontrolu solí) na myši a poté s přestávkami změřili světelné paprsky, kolik jich pobíhali. Vědci identifikovali prodloužená období, ve kterých myši neběžely (tj. Mohou být zapojeny do omezených stereotypů), a poté během těchto období myši zaznamenávaly, aby dosáhly pozorování závažnosti opakujících se chování (např. Čichání nebo lízání stereotypů ).

Dávali každé myši amfetamin jednou denně po dobu 21 dnů a zjistili, že myši v průměru vykazovaly velmi malý stereotyp v první den expozice léku, ale že sedmý den expozice vykazovaly všechny myši prodlouženou dobu stereotypu, která se zkrátila během příštích dvou týdnů.

„Byli jsme překvapeni, když jsme viděli, jak se stereotyp zmenšil po týdnu léčby. Ve skutečnosti jsme navrhli studii založenou na našem očekávání, že opakované chování bude intenzivnější, ale pak jsme si uvědomili, že to byla příležitost zkoumat, jaké změny v genech jsou pro to jedinečné den vysokého stereotypu, “říká první autorka Jill Criterand.

Vědci porovnali změny v genové expresi v mozku myší léčených amfetaminem jeden den, sedm dní nebo 21 dní. Předpokládali, že genetické změny specificky spojené se sedmi dny léčby související se stereotypy jsou s největší pravděpodobností základem pro opakující se extrémní chování a mohou identifikovat geny pro rizikové faktory pro takové příznaky onemocnění.

Společná anatomická cesta

Předchozí práce z Gravielské laboratoře ukázaly, že stereotypizace přímo souvisí s omezenou aktivací genů ve striatu, přední oblasti mozku, která je klíčem k tvorbě návyků. U zvířat s nejintenzivnějším stereotypem většina striata nevykazuje aktivaci genů, ale okamžitá časná genetická indukce zůstává vysoká v buněčných shlucích nazývaných striosomy. Nedávno se ukázalo, že stereosomy mají silnou kontrolu nad buňkami uvolňujícími dopamin, což je neuromodulátor, který je vážně narušen drogovou závislostí a schizofrenií. Překvapivě striosomy obsahují vysoké hladiny Neuregulinu 1.

„Naše nová data naznačují, že zvýšená regulace genů reagujících na neurony u zvířat s opakujícím se chováním odráží genetické změny ve stereosomálních neuronech, které řídí uvolňování dopaminu,“ vysvětluje Cretan. „Dopamin může přímo ovlivnit opakující se účinek zvířete nebo zkoumání nových akcí, takže naše studie zdůrazňuje potenciální roli stereosomálního cyklu při kontrole volby akcí u zdraví a neuropsychiatrických onemocnění.“

Chování a genová exprese

Úrovně strukturní genové exprese byly měřeny sekvenci messengerové RNA (mRNA) v pitvané mozkové tkáni. MRNA se nazývají „aktivní“ geny, které instruují stroje pro syntézu proteinů, jak vytvořit protein, který odpovídá sekvenci genu. Proteiny jsou hlavní složkou buňky, tedy řízení Ve funkci každé buňky počet nalezených konkrétních sekvencí mRNA odráží frekvenci, s jakou byl gen přečten při sběru buněčného materiálu.

K identifikaci genů, které byly načteny do mRNA před prodlouženým obdobím stereotypů, vědci shromáždili mozkovou tkáň 20 minut po injekci amfetaminu, což je asi 30 minut před vrcholem stereotypu. Poté identifikovali, které geny měly významně odlišné hladiny kompatibilních mRNA u myší léčených léky než u myší ošetřených solným roztokem.

Široká škála genů vykazovala mírné zvýšení mRNA po počáteční expozici amfetaminu, což mělo za následek mírnou hyperaktivitu a různé chování, jako je chůze, čichání a růst u myší.

Sedmý den léčby byly všechny myši dlouhodobě zaměstnávány jedním opakujícím se chováním, jako je čichání ke zdi. Také tam bylo méně genů aktivovaných sedmý den ve srovnání s prvním dnem léčby, ale byly silně aktivovány u všech myší, které dostaly léčbu vyvolávající amfetamin, která vedla k stereotypu.

Do 21. dne léčby bylo stereotypní chování méně intenzivní, stejně jako regulace genů – méně genů bylo silně aktivováno a více potlačováno ve srovnání s jinými terapiemi. „Zdá se, že u myší se vyvinula léková tolerance, a to jak z hlediska reakce na chování, tak z hlediska reakce na aktivaci genů,“ říká Cretan.

“Pokus o hledání regulačních vzorců genů vycházející z chování je koordinovaná práce a v této malé studii nebyla nejprve prokázána žádná příčinná souvislost,” vysvětluje Graviel. „Ale doufáme, že úžasné paralely mezi rozsahem selektivity mRNA a změnami chování, které jsme objevili, pomohou dále pracovat na nejnáročnějším cíli léčby závislosti.“

Odkaz: „Změny striatální transkripce spojené s opakovaným chováním drog“ od Jill R. Kritanden, Theresa A. Gipson, N.C.Smith, Hillary A. Bowden, Flower Yilders, Kyle B. Fisher, Michael Yam, David Hausman. Van M. Graviel, 23. března 2021, European Journal of Neuroscience.
DOI: 10.1111 / ejn.15116

Tato práce byla financována z Národního institutu pro zdraví a lidský rozvoj dětí, Nadace Sachs-Kwano, Broderickovy nadace pro výzkum fytocannabinoidů na MIT, Nadace pro výzkum Jamese a Pat Poitry, Nadace Simmons a Stanleyova centra pro psychiatrický výzkum na Široký institut.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Líheň je otevřená, stanici zabírá 10 členů posádky

Nově přidaný personál stanice, který se skládal z 10 členů, se shromáždil v servisní jednotce Zvezda, aby uspořádali uvítací ceremoniál s rodinnými příslušníky a...

Chronické virové infekce mohou mít hluboký trvalý účinek na imunitu člověka, podobně jako stárnutí

Analýza topologie sítě funkce imunitního systému představující desítky integrovaných buněčných odpovědí, které jsou během odstraňování viru hepatitidy C u lidí obráceny. Zkoumané signální...

Byly odhaleny bizarní dýchací orgány 450 milionů let starých mořských živočichů

Zápočet: UCR Trilobité měli při dýchání jednu nohu Nová studie našla první důkazy o vysoce vyvinutých dýchacích orgánech u mořských živočichů starých 450 milionů let. ...

“Čmáranice světla” v reálném čase

Vědci z Tokijské metropolitní univerzity vyvinuli zjednodušený algoritmus pro převod volně nakreslených čar na standardním stolním procesoru na hologramy. Dramaticky snižují náklady na...

Mineralogie hluboké kůry Země pohání hotspoty pro domácí život

Tým DeMMO Field zleva doprava: Lily Mumper, Britney Kruger a Caitlin Cesar vzorky zlomenin z vrtné soupravy DeMMO. Kredit: © Matt Kapost Pod zeleným...

Newsletter

Subscribe to stay updated.