Byl objeven potenciální nový léčebný cíl v boji proti COVID-19

Obrázky buněk ukazující těsnou blízkost (žlutá) GRP78 (zelená) s proteinem Spike SARS-Cov-2 (červená) (levý panel) a ACE2 (červený) (pravý panel). Přednosti: přední autor dr. Anthony Carlos

Keck Medical School z USC vědci identifikují nový cíl a potenciální novou terapii, která by mohla nabídnout další možnost léčby COVID-19 a některé z jeho variant.

Rychlý vývoj vakcín poskytl zásadní prostředek v boji proti šíření smrtících SARS-CoV-2 viry, ale výzvou k dosažení imunity stáda je růst nových mutací a neschopnost imunosupresivních lidí vyvinout po očkování efektivní imunitní odpověď, což naznačuje potřebu dalších řešení k maximalizaci ochrany.

Nová studie USC publikovaná v Journal of Biological Chemistry odhaluje, jak terapie zaměřené na molekulární kapary zvané GRP78 mohou nabídnout další ochranu proti COVID-19 a dalším koronavirům, které se objeví v budoucnosti.

Chaperony jako GRP78 jsou molekuly, které pomáhají regulovat správné skládání proteinů, zvláště když je buňka ve stresu. V některých případech však mohou viry tyto společníky zachytit a infikovat cílové buňky, kde se množí a šíří. GRP78 se podílí na šíření dalších závažných virů, jako jsou Ebola a Zika.

GRP78 hraje v COVID-19 více než jednu roli

Ačkoli studie ukázaly, že SARS-CoV-2, virus, který způsobuje COVID-19, infikuje buňky buňkou vazbou na receptory ACE2 na jejich povrchu, vědci z Keck Medical School na USC zkoumali, zda hraje roli také GRP78.

Zjistili, že GRP78 slouží jako koreceptor a stabilizátor mezi ACE2 a SARS-CoV-2, zlepšuje rozpoznávání virových proteinů a umožňuje efektivnější vstup viru do hostitelských buněk.

Amy S. Lee, Keigo Machida a Parkash Gill

Starší autoři, dr. Amy S. Lee (vlevo), Ph.D. Keigo Machida (uprostřed), dr. Parkash Gill (vpravo), Keck School of Medicine v USC. Kredit: Fotografie s laskavým svolením Dona Miliciho ​​a Richarda Carrasca

Tato studie poskytuje první experimentální důkazy na podporu předpovědí počítačového modelování, které ukazují, že GRP78 váže protein Spike SARS-CoV-2 na buňky. Je zajímavé, že počítačové modelování dále ukazuje, že více infikované varianty COVID-19 jsou silněji vázány na GRP78.

Výzkumný tým navíc zjistil, že GRP78 se také váže a působí jako regulátor ACE2 – přináší protein na buněčný povrch a nabízí více bodů pro SARS-CoV-2 pro buněčnou vazbu a infekci.

“Náš výzkum ukazuje, že terapie zaměřená na GRP78 může být účinnější při ochraně a léčbě lidí nakažených COVID-19 než samotné vakcíny, zvláště pokud jde o lidi, kteří nemohou dostat vakcínu a varianty, které by mohly obejít ochranu vakcínou, ale také nadále závisí na GRP78 pro vstup a výrobu, “řekl hlavní autor Dr. Amy S. Lee, Judy a Larry Freeman, předsedkyně základního vědeckého výzkumu a profesorka na katedře biochemie a molekulární medicíny na Keck School of Medicine ve Spojených státech.

Jak SARS-CoV-2 unese GRP78

Úkolem GRP78 jako chaperonové molekuly je složit protein do endoplazmatického retikula (ER), které je továrnou na produkci proteinu. Po stresu, včetně stresu způsobeného infekcí SARS-CoV-2, je GRP78 odeslán na povrch buňky. Zde usnadňuje vazbu mezi ACE2 a proteinem Spike SARS-CoV-2, což vede ke zvýšenému vstupu viru. Je známo, že když viry vstupují do buňky, unesou stroje na skládání proteinů ER, jejichž klíčovým hráčem je GRP78, za účelem produkce více virových proteinů.

Tento proces se může zesílit v buňkách pod stresem v důsledku jiných onemocnění, jako je cukrovka nebo rakovina, což je možná jeden z důvodů, proč jsou lidé, kteří mají zdravotní stav, náchylnější k infekci SARS-CoV-2.

K prozkoumání role GRP78 při infekci SARS-CoV-2 vědci ošetřili epiteliální buňky plic humanizovanými monoklonálními protilátkami (hMAb159), o nichž je známo, že odstraňují GRP78 z buněčného povrchu bez nepříznivých účinků na myší modely. Intervence odstranila GRP78 a snížila ACE2 na buněčném povrchu, čímž se snížil počet cílů, na které se mohl SARS-CoV-2 vázat.

Tato zjištění vedla vědce k závěru, že intervence, jako je hMAb159, k odstranění povrchu buněk GRP78 mohou snížit infekci SARS-CoV-2 a zabránit šíření a závažnosti COVID-19 u infikovaných jedinců.

Potenciál pro cílenou léčbu GRP78

Zdravé buňky potřebují část GRP78, aby fungovaly normálně. Stresované buňky, jako jsou virově infikované nebo rakovinné buňky, však potřebují více GRP78, aby přežily a množily se, takže léčba, která snižuje množství GRP78 v těle, by mohla snížit závažnost infekce SARS-CoV-2 a šířit se bez nežádoucích účinků.

Přestože byla v této studii použita monoklonální protilátka, vědci tvrdí, že existují další činidla, která by mohla být použita ke snížení množství nebo aktivity GRP78 a vytvoření více cest pro potenciální roztoky léčiv, které se zaměřují na GRP78.

„Na tomto objevu je obzvláště vzrušující, že GRP78 by mohl být univerzálním cílem v kombinaci se stávajícími terapiemi nejen pro boj s COVID-19, ale také s dalšími smrtícími viry, které jsou závislé na GRP78 a kvůli jeho nakažlivosti,“ řekl Lee.

Dalším krokem výzkumného týmu je další zkoumání těchto poznatků pomocí studií na zvířatech.

Odkaz: „Chaperone GRP78 je hostitelským pomocníkem pro protilátky snižující SARS-CoV-2 a GRP78 blokující vstup a infekci viru“ Anthony J. Carlos, Dat P. Ha, Da-Wei Yeh, Richard Van Krieken, Chun-Chih Tseng, Pu Zhang, Parkash Gill, Keigo Machida a Amy S. Lee, květen 2021, Journal of Biological Chemistry.
DOI: 10.1016 / j.jbc.2021.100759

O studii

Tato studie byla výsledkem spolupráce mezi odbornými výzkumníky v oblasti základních věd, virologie a experimentální terapie. Vědci použili laboratoř biologické bezpečnosti USC úrovně 3, která jim umožnila bezpečně studovat roli GRP78 při infekci SARS-CoV-2 pomocí živých virových kultur.

Kromě Lee jsou autory studie Parkash Gill, Ph.D. Med., Z lékařského oddělení; Dr. Keigo Machida a kol. Da-Wei Yeh z Katedry molekulární mikrobiologie a imunologie; a hlavní autor dr. Anthony Carlos, Ph.D. Dat Ha, dr. Richard Van Krieken, Ph.D. Chun-Chih Tseng a Pu Zhang z Ústavu biochemie a molekulární medicíny.

Tato studie byla podpořena grantem od National Institutes of Health (R01 CA027607, R01 CA238029, R01 CA027607-37S1, R01 AA025204-01A1, R21 AA025470-01A1 a P50 AA11999) a pilotním darem od WM Keck Foundation na podporu Studie COVID-19.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Drsná kůra, která se v noci ozývá, vede k objevení nových druhů

V lesích západní a střední Afriky se v noci ozývají hlasitá volání hybridů stromů - malých, býložravých savců, ale jejich zvuk se liší podle...

Nástroj Nový nástroj určený k podpoře vývoje a vývoje automobilových vozidel

Schematický vnitřní provoz elektrod v palivovém článku և kapacita základních parametrů. Půjčka:Heinz a kol., 2021: Široké používání tradičních vozidel na vodíkový pohon nad tradičními...

Identifikace velmi počátečních kroků, které vedou k rozvoji rakoviny

Konfokální mikrofotografie tenkého střeva myši pomocí technologie Red2Onco. S Red2Onco můžete označit onkogenní mutantní klony (červené klony) a běžné nebo divoké klony (žluté...

Neandertálci a raná moderní lidská kultura koexistovali vedle starších tradic již více než 100 000 let

Výzkum Fakulty antropologie a ochrany na University of Kent zjistil, že jedna z prvních kultur kamenných nástrojů známá jako Acheulean trvala pravděpodobně o desítky...

Snadná věda: co jsou sterilní neutrina?

Sterilní neutrina jsou speciální typ neutrin, který byl navržen k vysvětlení některých neočekávaných experimentálních výsledků, ale nakonec nebyl objeven. Vědci je hledají v...

Newsletter

Subscribe to stay updated.